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Angelman综合征是一种神经发育疾病，其主要临床表现是严重的智力障碍、发育迟缓、共济失调、癫痫、语言缺失、自闭并伴随不合适大笑等异常行为，所以该疾病又称“快乐木偶症”（happy puppet syndrome）。Angelman综合症是由E3泛素连接酶UBE3A的突变或缺失导致的。而含有该基因的染色体片段15q11-q13重复或UBE3A的活性增加则导致自闭症。因此，UBE3A的不同突变导致两种不同的疾病。自闭症是起病于婴幼儿时期的发育障碍疾病，表现为社会交往障碍、语言交流障碍、兴趣狭窄和行为刻板。Angelman综合症和自闭症不仅给患儿和家庭造成终生的痛苦，同时也为家庭和社会带来沉重的经济负担。深入研究UBE3A在神经系统的功能对于理解Angelman综合症和自闭症的发病机制具有重要的理论意义，也具有潜在的临床应用潜力。

中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组多年来一直致力于研究神经发育相关的神经精神疾病病理发生机制，发现了多个调控突触发育的基因。以经典的模式动物果蝇为实验材料，张永清组研究发现果蝇ube3a突变体的神经肌肉接头（NMJ）突触的形态发育异常，突触扣结数明显增加。ube3a突变体神经肌肉突触荧光染料内吞能力明显减弱。电生理结果显示ube3a突变体在低频刺激下突触传导正常，但在高频刺激下则不能有效维持突触传递，表明突触内吞缺陷。遗传互作分析显示，在ube3a突变体背景下，去掉一个拷贝的Tkv（编码BMP I型受体）或BMP信号通路的其他组份能挽救NMJ过度生长的表型与内吞缺陷。生化分析表明，Ube3a与Tkv存在物理相互作用，且Ube3a通过泛素化Tkv的第227位点赖氨酸从而促进其通过蛋白酶体降解。当Ube3a突变或缺失时，BMP信号通路上调，从而导致突触过度生长和内吞缺陷。与中科院上海生命科学研究院神经科学研究所的熊志奇组的合作研究发现Ube3a对Tkv负调控作用在哺乳动物中保守。这些结果为理解Angelman综合症以及自闭症的发病机理以及治疗药物的筛选提供了新的思路和靶点。

该研究结果在线发表于5月27日的生物国际期刊PLoS Genetics。张永清实验室李文华、姚爱玉和智慧为本文的共同第一作者。该研究得到了中国科学院B类先导专项、国家自然科学基金委重大研究项目和科技部生殖与发育专项的资助。

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