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8月4日，国际学术期刊《细胞-报告》（Cell Reports）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所章海兵组的最新研究成果：MLKL and FADD are Critical for Suppressing Progressive Lymphoaccumulative Disease and Activating NLRP3 Inflammasome。该研究揭示了细胞程序性死亡相关蛋白MLKL和FADD在抑制淋巴细胞增生以及激活NLRP3炎症小体中的作用机制，为炎症性相关疾病的治疗提供了理论基础和新思路。

细胞程序性死亡是生物体最重要的生命活动之一，对胚胎发育及形态发生、组织内环境稳定、机体的防御和免疫调节均起着关键作用。细胞凋亡和细胞程序性坏死是两种不同的细胞程序性死亡形式，其中最重要的差别在于细胞程序性坏死会促发炎症反应，而细胞凋亡则表现为保护性的不促发炎症，在信号传导过程中二者又存在相互调控的作用关系。

FADD是介导细胞凋亡的重要分子，在外源刺激下，FADD招募Caspase-8等形成复合体引起细胞凋亡。在Caspase-8活性被抑制的情况下，RIP1和RIP3形成坏死复合体并激活下游分子MLKL引发细胞程序性坏死。在体内研究中，FADD全身敲除的小鼠在胚胎期11.5天左右死亡，但同时敲除RIP3可以挽救这种胚胎致死，并且FADD和RIP3双基因敲除的小鼠表现为进展性的淋巴细胞增生。MLKL作为RIP3的下游信号分子，其体内作用机制还不完全清楚。

在章海兵的指导下，博士生张希希、范存先等利用CRISPR/Cas9系统构建基因敲除小鼠并通过小鼠交配获得存活的FADD和MLKL双基因敲除小鼠，首次证实MLKL的缺失可以挽救FADD基因敲除导致的胚胎致死。进一步研究发现，FADD和MLKL双基因敲除小鼠随着年龄增长，在9周龄左右开始患有全身性淋巴细胞增生的自身免疫性疾病，表现为全身淋巴结和脾脏肿大。流式分析结果显示，在小鼠的淋巴结和脾脏中积累了大量的CD3+B220+双阳性淋巴细胞，并且随着疾病的发展而增多。此外，在对天然免疫系统的分析中发现，双基因敲除小鼠骨髓来源的巨噬细胞和树突细胞对内毒素（LPS）以及Poly(I:C)刺激引起的NLRP3炎症小体激活几乎完全不敏感，表现为NLRP3炎症小体形成、Caspase-1剪切受阻以及IL-1β分泌的显著降低。深入研究表明，在MLKL和FADD共同缺失的条件下，骨髓巨噬细胞中NF-kB信号通路激活减弱，降低了炎症小体激活所依赖的关键分子NLRP3的转录，进而影响了炎症小体的形成以及Caspase-1的剪切和IL-1β的分泌。

该研究揭示了FADD和MLKL在小鼠胚胎发育、免疫系统稳态平衡以及炎症小体激活过程中的调节作用机制，为细胞死亡相关蛋白参与炎症反应提供了新的证据，同时为治疗炎症性疾病提供了潜在药物靶点。

该研究获得了国家自然科学基金和中组部青年****的支持。

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