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组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生发展密切相关，是抗肿瘤药物的一个热门靶点。中国科学院广州生物医药与健康研究院蒋晟课题组在组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物研发方面取得新进展，相关成果分别发表于国际期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,7672）和《治疗诊断学》（Theranostics 2016,6,1947）。

罗米地辛（FK228）是一个环肽类天然产物，作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已经被批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。但是，FK228因为存在细胞毒性等缺陷，限制了其在治疗实体瘤中的应用。蒋晟课题组通过合理药物设计，成功地设计并合成了一类具有新颖结构的I型组蛋白去乙酰化酶选择性环肽抑制剂。化合物JSL-1抑制HDAC1的IC50为2.78nM，并对一系列肿瘤细胞具有纳摩尔级抑制活性。更重要的是，化合物12和13对肿瘤细胞与人类正常细胞的选择性高于罗米地辛20倍，这表明其毒副作用可能更小。化合物JSL-1在人前列腺癌细胞（DU145）异种移殖的体内模型中，显示了很好的抗肿瘤活性并且没有观察到毒性。因此，化合物JSL-1是一个具有治疗潜力的新型抗肿瘤药物，很有希望应用于临床。

为了进一步探究化合物JSL-1具体的作用机制，蒋晟课题组与中山大学教授潘景轩课题组合作，研究发现化合物JSL-1可作用于γ-catenin蛋白，而抑制γ-catenin可导致慢性粒细胞白血病属的CD34+骨髓细胞中白血病干细胞的消失，该研究成果有利于深入了解组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤的作用机制。

该研究得到国家自然科学基金委、广东省、广州市科技项目的资助。

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